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Principales enfermedades -> Neumología -> Fibrosis quistica

>Autores

Dra. Concepción Prados.
Especialista del Aparato Respiratorio. del Hospital Universitario la Paz de Madrid.

>Resumen

INTRODUCCIÓN
La Fibrosis Quística (FQ) es una enfermedad multisistémica, que afecta a las glándulas exocrinas, y da lugar a una amplia variedad de manifestaciones clínicas y de complicaciones (1).
Es una enfermedad autosómica recesiva causada por mutaciones en el gen localizado en el brazo largo del cromosoma 7 (7q31) que codifica la proteína reguladora de la conductancia transmembrana (CFTR). Consta de 1480 aminoácidos que se localiza en la membrana apical de las células epiteliales secretoras (6). Se ha visto que esta ausencia de la proteína influye en la acción de otros genes moduladores que a su vez, pueden modificar el fenotipo, ayudandonos a explicar la diferencia de gravedad entre los enfermos (2). Se ha descrito otras funciones del CFTR como regulador, de forma indirecta, de otros canales de cloro mediados por la liberación de ATP o la acidificación de algunos organelas o reciclaje de las membranas (1,2).
Por otro lado se ha descrito más de 1200 mutaciones genéticas (3), que explicaría su gran variabilidad clínica donde dan lugar a una afectación multiorgánica. La enfermedad pulmonar es la principal causa de morbilidad y mortalidad. (1).

>Información general

FACTOR GENETICO

En la FQ, existen diferentes mutaciones en el gen de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) .La mutación más prevalente es la delta F508 un 47% y otras mutaciones ,G542X y el N1303K. La mayor parte de las mutaciones como la G542X o la F508 producen una FQ clásica (insuficiencia pancreática exocrina, enfermedad pulmonar crónica, elevación de los electrolitos en el sudor y por lo tanto asociados a formas graves de la enfermedad). (1, 4,5).


Se clasifica las mutaciones en:

         Clase I cuando existe, la no producción de la proteína como la CFTR (G542X)

         Clase II cuando hay un procesamiento defectuoso de la proteína (DF508, N1303K);

         Clase III: cuando hay regulación defectuosa del canal de cloro (G551D);

         Clase IV cuando el transporte defectuoso de la corriente de Cl (R117H, R334W).

         Clase V, cuando hay reducción de la síntesis de ARNm.


Las mutaciones de clase I y II suelen asociarse con insuficiencia pancreática (la de clase I conduce a una ausencia en la producción de CFTR, y las de clase II no permiten que la proteína alcance la membrana epitelial) mientras que las otras restantes presentan una gran variabilidad en su expresión clínica (12,13).
La CFTR alterada conlleva una anomalía en el transporte iónico de las secreciones de las glándulas serosas, una hiperviscosidad del moco asociada a obstrucción y fallo secundario en la función de las glándulas mucosa, y una respuesta inflamatoria anormal con suseptibilidad a la infección endobronquial por bacterias específicas.(4).

PATOGENIA Y FORMAS DE AFECTACIÓN CLÍNICA

Con respecto a la patogenia, el defecto básico en FQ es una alteración en el transporte de cloro a través del epitelio de las glándulas sudoríparas, vías aéreas, páncreas y glándulas intestinales. A nivel de las células epiteliales respiratorias  se produce un transporte activo de cloro desde el intersticio hacia la luz y de reabsorción de sodio en dirección opuesta, arrastrando agua por el espacio paracelular. El transporte de cloro y sodio se acompaña de modificaciones en la diferencia de potencial entre la célula epitelial y la sangre. (1).

La CFTR es una proteína que pertenece a una glucoproteína P de transporte de membrana (6) que actúa como canal para la secreción de cloro. Esta proteína, está regulada por una protein-Kinasa A que es dependiente de AMPc. Al producirse la anomalía de esta proteína se origina una alteración en la regulación del canal y también en la regulación de los canales rectificadores exteriores del cloro y de los canales de sodio, produciendo así un aumento en la permiabilidad de la membrana celular apical con respecto al cloro, por la falta de apertura de dicho canal mediada por el AMP cíclico, produciendo un aumento en la reabsorción del sodio desde la luz a predominio del epitelio respiratorio y un aumento en el potencial eléctrico transepitelial. Asimismo, la absorción del agua se produce moco deshidratado y espeso que dificulta el aclaramiento mucociliar y conduce a la obstrucción de las vías aéreas. Por otro lado, en el conducto de las glándulas sudoríparas hay una falta de reabsorción de cloro y, en menor grado, de sodio, dando como resultado una elevada concentración de ambos en el sudor.


A nivel del páncreas, del tracto gastrointestinal y del aparato reproductor se detecta una alteración en la secreción de cloro con un menor contenido acuoso en las secreciones. (8-11).


Con esta patogenia se desencadena la primera alteración de enfermedad, ello explicaría que estos enfermos tienen un sudor tan salado o que tengan la necesidad de enzimas pancreáticas, o que se infecten crónicamente sus pulmones, o que desarrollen cirrosis biliar y Diabetes Mellitus, entre otras complicaciones evolutivas (7-9).


Es una enfermedad multisistémica a nivel pulmonar que produce manifestaciones de enfermedad pulmonar obstructiva crónica produciendo en algunos casos atelectasias reduciendo la capacidad del pulmón, también produce infecciones pulmonares repetidas y bronquiectasias.
En los lactantes las manifestaciones respiratorias pueden ser los primeros síntomas, con tos, broncoespasmo o bronconeumonías de repetición. Por el contrario en edad preescolar el cuadro clínico más predominante es la vía respiratoria, con disnea, tos y expectoración con moco y pus;
En el adulto la patología pulmonar acontece en un 80% de los pacientes destacando la colonización bacteriana, siendo lo gérmenes más frecuentes la Haemophilus influenzae o Stafilococo Aureus; se han descrito otros gérmenes como la Burkhodelia Cepácea y Pseudomona Aeruginosa un germen muy difícil de erradicar a pesar del tratamiento agresivo con antibióticos. (14,15). La Stenotrophomonas maltophilia es una de la bacteria que tiene resistencia antibiótica que invade tambien en los pacientes con Fibrosis Quística. (35).


Existe Apergillosis broncopulmonar alérgica que ocurre en un 2 a 16% de los pacientes con Fibrosis Quística y más de la mitad de los adolescentes y pacientes adultos tiene Apergillus Fumigatus en los cultivos de esputo.(36).


La afectación hepàtica existe hipertensión portal, esteatosis, cirrosis biliar multinodular, colelitiasis, colangiolitis, colangeítis esclerosante. Las manifestaciones endocrinas son la Diabetes mellitus, tolerancia anormal a la glucosa. En el páncreas se ve asimismo, implicado con Degeneración acinar, insuficiencia pancreática y pancreatitis. A veces se produce esterilidad en el hombre e hipofertilidad en la mujer; por otro lado puede aparecer Sinusitis y pólipos nasales; asimismo golpe de calor, dehidratación hiponatrémica con alcalosis metabólica; mala absorción, esteatorrea, íleo meconial, síndrome de obstrucción intestinal distal y prolapso rectal.


Presentan retraso pondo-estatural, insuficiencia pancreática con presencia de heces voluminosas, brillantes, adherentes u de olor fétido. Se han descrito casos de dolor abdominal en los que se debe descartar un síndrome de obstrucción distal. Puede haber cálculos biliares. (1).
En los adolescentes y adultos aparecen complicaciones como asma, pólipos nasales, sinusitis crónica, infecciones en pulmón y bronquios, neumonías; la diabetes mellitus aumenta según aumenta la edad del paciente requiriendo insulina. (1).

DIAGNÓSTICO

Criterios diagnosticos: El diagnóstico es fundamentalmente clínico. La confirmación del diagnóstico de sospecha clínico es muy fácil de realizar y siempre se debe llevar a cabo en un centro de experiencia


1) Presencia de uno o más criterios clínicos:

• Características fenotípicas:
- Enfermedad respiratoria: como tos y expectoración crónica, obstrucción crónica bronquial, acropaquias, poliposis nasal, alteraciones radiológicas como bronquiectasias, atelectasias, infiltrados alveolares, hiperinsuflación, alteraciones de los senos paranasales.
- Digestiva: como íleo meconial, prolapso rectal, obstrucción intestinal; pancreatitis recurrente, insuficiencia pancreática, hepatopatía crónica con histología de cirrosis biliar focal o multilobular, retraso de crecimiento, hipoproteinemia y edemas, déficit de vitaminas liposolubles.
- Alteraciones urogenitales: como azoospermia obstructiva por ausencia bilateral de conductos deferentes.
- Alteración iónica: existiendo pérdida aguda de sal, alcalosis metabólica crónica.

• Historia familiar de fibrosis quística familiar.

• Test de cribado neonatal positivo (elevación tripsinemia inmunorreactiva).

2) Positividad de una o más pruebas complementarias:

• Test de sudor positivo en dos ocasiones con Concentración de cloro en el sudor > 60mmol/l.

• Detección de dos mutaciones en el gen RTFQ.

• Alteración de la diferencia del potencial nasal. (1, 4,16).

Criterios diagnósticos:
Diagnóstico de la disfunción de la proteína reguladora transmembrana de la Fibrosis quística:

Prueba del sudor:

Es una técnica donde se usa electroforesis cuantitativa con pilocarpina, que consiste en la iontoforesis de la misma dentro de la piel en donde estimula a las glándulas sudoríparas, estimulando la sudoración en el antebrazo. El sudor es luego recogido durante 30 minutos con papel de filtro o gasa prepesados o disco conectado a tubo espiral de plástico y pesado, midiendo las concentraciones de cloro y sodio, si la concentración de cloro es igual o superior a 60 mmol/l y confirman el diagnóstico de FQ. Sin embargo los resultados deben interpretarse siempre en el contexto de cada paciente (edad y características clínicas). Así valores de Cl superiores a 40 mmol/l en niños menores de 3 meses son muy indicativos de FQ. Se han evidenciado valores entre 40 y 60 mmol/l en algunos pacientes adultos. Estos valores intermedios no pueden considerarse normales, pero tampoco diagnósticos, por lo que deben llevarse a cabo otras técnicas que permitan corroborar o no la presencia de la enfermedad. Si el test es positivo, se debe repetir para confirmarlo, al menos debería realizar tres test positivos, cuyos resultados fuesen reproducibles y con la existencia de evidencia clínica y/o familiar para que el diagnóstico sea confirmado, y con un estudio genético característico. Por otra parte una prueba del sudor negativa no excluye el diagnóstico. (1, 4, 16,17).

Análisis de las mutaciones del gen de la fibrosis quística.

Se requiere la demostración de la existencia de dos mutaciones causantes de alguno de los mecanismos básicos que alteran la función de la RTFQ. Las mutaciones AF508 y G542X son la que se han detectado con mayor frecuencia en nuestro medio en un 58%.

Estudio de la diferencia de potencial nasal transepitelial:

La composición electrolítica del líquido periepitelial viene determinada por la capacidad de las células epiteliales de transportar iones, como el cloro y el sodio, generando una diferencia de potencial transepitelial que puede medirse in vivo en la mucosa nasal. La medición de este potencial permite establecer un patrón de anormalidad en pacientes con Fibrosis quística, como consecuencia del aumento en la reabsorción de sodio que lo hace más electronegativo (media de DPN en la FQ -46mv frene a DPN en la población sana -19mv). (4, 17,18).

Otras pruebas diagnósticas:

Cultivo de esputo: para determinar la presencia de infección y que germen la produce.


TRATAMIENTO


El tratamiento de los pacientes con FQ debe ser realizado en unidades especializadas por un equipo multidisciplinario que incluya neumólogo, gastroenterólogo, rehabilitador, fisioterapeuta, nutricionista etc.


TRATAMIENTO DE LA VÍA RESPIRATORIA.

En los últimos años el simple tratamiento de administrar aerosoles con suero salino hipertónico ha sido demostrado que incrementa modestamente la función pulmonar y la reducción de exacerbaciones, tal vez por fluidificar secreciones. (38). En  los últimos años el simple tratamiento de administrar aerosoles con suero salino hipertónico ha sido demostrado que incrementa modestamente la función pulmonar y la reducción de exacerbaciones, tal vez por fluidificar secreciones. (38).
Otra forma de ayuda en el tratamiento respiratorio son las siguientes:

 

 


Rehabilitación respiratoria

        1- Incluye técnicas que facilitan la eliminación de las secreciones, como la fisioterapia respiratoria convencional con la percusión vibración   torácica, la tos eficaz y la espiración forzada.

Otras formas de ayuda en el tratamiento respiratorio son las siguientes:


Otro es el drenaje autógeno controlando la respiración con el fin de alterar la frecuencia y la profundidad de la ventilación.

La respiración de ciclo activo combina el control de la respiración, a expansión torácica y la técnica de espiración forzada.Máscara de presión positiva espiratoria en la cual es máscara facial con una válvula unidireccional y una resistencia espiratoria (15 a 30 cm de H2O). La presión positiva espiratoria es un instrumento portátil y bien tolerado.

       2- Ayudas mecánicas para la eliminación de las secreciones

- Flutter instrumento que produce una vibración de la vía aérea y ayuda a desprender el moco y a su movimiento hacia la tráquea. El Cornet es un instrumento de acción semejante al del Flutter.

- Compresión torácica de alta frecuencia: se aplica con un chaleco conectado a una bomba mecánica que genera un flujo de aire oscilatoria entre 5 y 20 Hz. De aplicación reducida por su coste elevado y difícil traslado.

- Ventilador intrapulmonar percusivo: instrumento que combina la percusión torácica interna de miniestallidos de aire a 200-300 ciclos por minuto a través del efecto venturi y la penetración de un aerosol continuo. (4,19)

         3-Ejercicio   

 La actividad física facilita la eliminación de secreciones de la vía aérea y previene la aparición de osteoporosis, de incidencia elevada entre los pacientes adultos. Los pacientes con un mayor grado de entrenamiento físico presentan una mayor supervivencia. Para prescribir un programa de ejercicio se debe valorar la capacidad funcional del paciente mediante una prueba de esfuerzo (20,21).

No existen diferencias evidentes entre las diversas modalidades de terapia física pulmonar. La edad es un factor que determinará la prescripción. En el lactante y el niño pequeño, el tratamiento se basará en la fisioterapia convencional. Flutter, Cornet y la máscara de PPE deberán complementar a la fisioterapia en el paciente pequeño y en los niños mayores. El adolescente debe practicar un programa de ejercicio físico. El paciente y su familia deben colaborar en la elección del procedimiento terapéutico según las características y el estilo de vida del sujeto.

Las medidas de rehabilitadoras se aplicarán de una a tres veces diarias según la situación clínica, siendo máxima durante las exacerbaciones. (4).


TRATAMIENTO DIGESTIVO


Los alimentos deben tener aportes energéticos proteicos sin aumentar volumen en la ingesta. Se debe añadir suplementos dietéticos orales isosource energético. Otro suplemento es protovit 24 gotas al día, Konakion 5 gotas 1 o 2 veces por semana. (22)

Existen diversos preparados con microesférulas con protección ácida y con diversos tipos de unidades, pero la lipasa es la enzima que se utiliza por kg. de peso y día y son el pancrease (4000 unidades USP de lipasa), Kreón (8000 a 20000 u. FIP). Se debe de comenzar a dosis de 500-1000 u de lipasa por kg/día repartida entre todas las tomas de alimento, modificando o aumentando según esteatorrea y dieta que realiza. Para control de esteatorrea se precisa dosis superiores a 10000 u de lipasa/kg/día. Importante no usar antiácidos que contengan magnesio o calcio, por posible interacción con los ácidos biliares. También se ha utilizado para disminuir la acidez gástrica, los antagonistas de receptores H2 como cimetidina (20-40 mg/mg/día), ranitidina (4-8 mg/kg/día) e inhibidores de la bomba de protones, omeprazol (20mg/día). (37)
Es importante mencionar que las enzimas deben administrarse lo más repartidos posibles en las comidas. (22).

Existe otros mecanismos por los que los pacientes con FQ pueden impedir la acción de las enzimas, es la existencias de un moco muy abundante y espeso a nivel del glycocalix, por lo que la utilización de N-aceticisteina (200-600) momentos antes de la ingesta de alimentos y enzimas, mejora su acción y la absorción intestinal del resto de nutrientes (22).

A nivel hepático se ha introducido en el tratamiento el ácido ursodeoxicolico con objetos de reducir la progresión de la enfermedad hepática; existiendo una amplia mejoría de la citolisis y colestasis en la FQ con la dosis de 20-30mg/kg de peso y día (22).


TRATAMIENTO ANTIBIOTICO

Habitualmente el tratamiento antibiótico se debe emplear a altas dosis para lograr concentraciones eficaces en las secreciones bronquiales, ya que los pacientes presentan un mayor volumen de distribución y un aclaramiento renal aumentado para muchos de los antibióticos utilizados (23).

La exacerbación respiratoria se define por un conjunto de síntomas, signos y resultados de pruebas complementarias. (24).
Las exacerbación cuando es leve a moderada se debe utiliza la vía oral siempre que sea posible con antibióticos de amplio espectro y se administra en un tiempo de 14 días (25). Estos antibióticos orales disponibles para la exacerbación por P. Aureginosa son escasos; así tenemos el más eficaz el Ciprofloxacino. Su utilización prolongada más de tres semanas, facilita el desarrollo de resistencias, que suelen revertir a las semanas o meses de la suspensión del tratamiento. Otros fármacos son el cotrimoxazol, el cloranfenicol el tianfenicol y la fosfomicina.

En las exacerbaciones graves es importante tomar en cuenta que se produce cuando hay un descenso de un 15 o un 20% respecto al basal de su FEV1, o los pacientes que no han respondido al tratamiento oral o presencia de insuficiencia respiratoria. El tratamiento es intravenoso con uno o más fármacos según la sensibilidad del germen causante, a dosis altas durante 14 a 21 días para intentar conseguir la máxima eficacia con la mínima inducción de resistencias (24,26). El régimen antibiótico habitual consiste en la asociación de un aminoglucósido y una cefalosporina activa frente a Pseudomonas. La Ceftzidima suele ser el de primera elección por la sinergia que presenta con los aminoglucósidos y la ventaja de su administración de dos o tres veces al día. (41). Por otra parte en el caso de infección Stafilococo Aureus se administra el Linezolid. (40).
El tratamiento antibiótico en la colonización e infección bronquial crónica, donde se aisla un gérmen en el esputo al menos en tres cultivos sucesivos durante un período de 6 meses. En pacientes con infección bronquial crónica por P. aeruginosa, la vía de administración recomendad es la inhalada (27,28). La utilización intermitente (28 días de tratamiento y 28 días de descanso) de tobramicina libre de preservativos a dosis de 300 mg cada 12 h. en pacientes con FQ colonizados por P. aeruginosa con afección pulmonar moderada-grave (FEV1 entre el 25 y 75% del teórico) disminuye el recuento de Pseudomonas en el esputo, mejora la función pulmonar reduce el número de ingresos hospitalarios sin favorecer la colonización por otro gérmenes (29,30).
Con el fin de mejorar el acceso del antibiótico inhalado a la vía aérea se recomienda la administración previa de broncodilatadores y fisioterapia, utilización de un compresor de alto flujo (› 6-8l/min), un nebulizador tipo jet que genere el mayor número posible de partículas entre 3 y 5µ de diámetro en el menor tiempo posible. Debe ser una solución isotónica posible dependiendo del antibiótico a utilizar, hay algunos que se tienen que diluir con solución de 4 a 5 ml para prevenir la broncoconstricción (31,32).
El tratamiento temprano ante el primer aislamiento de P. Aeruginosa en esputo en los pacientes en fase estable puede retrasar la infección bronquial crónica (33,34). Es recomendable administrar ciprofloxacino oral junto a colistina o tobramicina aerosolizadas durante un período de al menos 21 días, o bien un ciclo de antibióticos intravenoso frente a este germen.

TRATAMIENTO ADYUVANTES

Broncodilatadores
En la FQ, las vías aéreas no solo están comprometidas por las secreciones si no por el edema de la vía respiratoria que se produce, la broncoconstricción, etc. , por lo que la inhalación de B2 agonista o teofilina, intentan relajar la musculatura de la vía respiratoria y son actualmente administrados rutinariamente, pero no todos los pacientes responden adecuadamente a este tratamiento persistiendo la disminución de la función pulmonar debido al daño de la pared de la vía aérea que necesita la ayuda de estos para su apertura durante largo tiempo.(36).
Broncodilatadores que están indicados en pacientes con hiperactividad bronquial, en las exacerbaciones respiratorias y en los pacientes que refieran una mejoría subjetiva tras su inhalación. Se recomienda su uso previo a la fisioterapia y a la administración de antibióticos en aerosol (45).

Fármacos antiinflamatorios
Corticoides orales. Indicados en pautas cortas de tratamiento en exacerbaciones agudas que no responden al tratamiento convencional con antibiótico y usados en la aspergillosis broncopulmonar alérgica. (42).
El antinflamatorio no esteroideo como el Ibuprofeno a altas dosis con ayuda de los esteroides son eficaces en la inflamación especialmente en pacientes con afección pulmonar leve, pero los efectos secundarios del tratamiento prolongado hacen que no se utilice continuamente. (43,44).
Corticoides inhalados. Están indicados en los pacientes con hiperactividad bronquial. Su papel en la atenuación de la respuesta inflamatoria de las vías aéreas de estos pacientes y consecuente mejoría de la función pulmonar está muy discutido (38).


Vacunaciones
Aunque no existen estudios específicos sobre la utilización de la
vacuna antigripal anual, está recomendada en la afección pulmonar crónica. Por las mismas razones, puede valorarse la indicación de la vacuna antineumocócica como medida profiláctica. (4).

ASPECTO PSICOSOCIAL EN LA FIBROSIS QUISTICA.

Existen evidentes problemas psicosociales asociados a esta enfermedad crónica, con respecto a que el paciente y su familia se enfrentan a graves problemas emocionales e implicaciones psicosociales a lo largo del proceso de la enfermedad en especial en determinados momentos como cuando son diagnosticados, la entrada al colegio, la adolescencia , las reagudizaciones , el agravamiento de la enfermedad, el trasplante y los problemas relacionados en la edad adulta como la independencia de la familia, relación de pareja estudio o trabajo.(46,47).

 

 


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